Луи-Дрейфус была в актёрском составе шоу «Субботним вечером в прямом эфире» с 1982 по 1985 год, которая вместе с актрисой Эбби Эллиот была самой молодой актрисой в нём. На шоу она встретила сценариста Ларри Дэвида, который был сопродюсером «Сайнфелда». Луи-Дрейфус на протяжении нескольких лет появлялась в небольших ситкомах и фильмах, и широко известной ролью является Элейн Бенес в сериале «Сайнфелд», в котором она играла на протяжении девяти сезонов с 1990 по 1998 год, за исключением трёх эпизодов.
В начале 2011 года Джулия Луи-Дрейфус начала переговоры на участие в новой сатирической комедии «Вице-президент». Сценарий к комедии написал Армандо Ианнуччи, в котором рассказывается о женщине-сенаторе, ставшей вице-президентом, и что работа не совсем такая, как она ожидала. Премьера сериала состоялась весной 2012 года, а актриса за свою роль пять раз получила премию «Эмми».

Фильмография:

​

Год	Название	Роль	Примечание
1982	Субботним вечером в прямом эфире	Различные	1982-1985 (57 эпизодов)
1986	Тролль	Джанетт Купер
	Ханна и её сёстры	Мэри
	Душа мужчины	Лиза Стимсон
	Искусство быть Ником	Рейчел	Телевизионный фильм
1988	Семейная связь	Сьюзан Уайт	Эпизод: «Read It and Weep: Part 2»
	День за день	Эйлин Свифт	1988-1989 (33 эпизода)
1989	Рождественские каникулы	Марго Честер
1990	Сайнфелд	Элейн Бенеш	1990-1998 (173 эпизода)
1992	Динозавр	Хитер Уортингтон (озвучивание)	Эпизод: «Slave to Fashion»
1993	Джек-Медведь	Пегги Этингер
1994	Норт	Мама Норта
1995	Одинокий парень	Тина	Эпизод: «Mugging»
1996	Лондонский размер	Дебра Долби	Телевизионный фильм
1997	День отца	Кэрри Лоуренс
	Доктор Кац	Джулия (озвучивание)	Эпизод: «Ben Treats»
	Разбирая Гарри	Лесли
	Эй, Арнольд!	Мисс Фельтер (озвучивание)	Эпизод: «Helga’s Boyfriend/Crush on Teacher»
1998	Приключения Флика	Атта (озвучивание)
1999	Скотный двор	Молли (озвучивание)
2000	Джепетто	Голубая фея
	Умерь свой энтузиазм	Сыграла саму себя	2000-2001 (4 эпизода)
2001	Симпсоны	Глория (озвучивание)	Эпизод: «A Hunka Hunka Burns in Love»
2002	Смотря Элли	Элеанор Риггс	2002-2003 (17 эпизодов)
2004	Замедленное развитие	Мегги	Эпизод: «Altar Egos» Эпизод: «Justice Is Blind»
2005			Эпизод: «Out on a Limb» Эпизод: «Hand to God»
2006	Новые приключения старой Кристин	Кристина Кэмпбелл	2006-2010 (88 эпизодов)
2007	Симпсоны	Глория (озвучивание)	Эпизод: «I Don’t Wanna Know Why the Caged Bird Sings»
2008			Эпизод: «Sex, Pies and Idiot Scrapes»
2009	Умерь свой энтузиазм	Сыграла саму себя	4 эпизода
2010	Интернет-терапия	Шевон Хей	3 эпизода
2010	Студия 30	Лиз Лемон	Эпизод: «Live Show»
2011	Picture Paris	Элен Ларсон
2012-2019	Вице-президент	Селина Майер
2013	Довольно слов	Ева
2020	Вперёд	Лорел Лайтфут (озвучивание)
2021	Сокол и Зимний солдат	Валентина Аллегра де Фонтейн	2 эпизода
2021	Чёрная вдова	Валентина Аллегра де Фонтейн
2022	Чёрная пантера: Ваканда навсегда	Валентина Аллегра де Фонтейн
2024	Громовержцы	Валентина Аллегра де Фонтейн