Lui-Dreyfus 1982-ci ildən 1985-ci ilə qədər "Saturday Night Live" serialının heyətində idi və o, aktrisa Ebbi Elliotla birlikdə onun ən gənc aktrisası idi. Verilişdə o, Seinfeldin birgə prodüseri olan ssenarist Larri Devidlə tanış oldu. Lui-Dreyfus bir neçə ildir ki, kiçik sitcomlarda və filmlərdə göründü və məşhur rol Seinfelddə Eleyn Benesdir, üç epizod istisna olmaqla, 1990-dan 1998-ci ilə qədər doqquz mövsüm oynadı.
2011-ci ilin əvvəlində Culiya Lui-Dreyfus yeni satirik komediya Vitse Prezidentdə iştirak etmək üçün danışıqlara başladı. Komediya üçün ssenari Armando İannucci tərəfindən yazılmışdır, o, vitse-prezident olmuş bir qadın senatorun hekayəsindən bəhs edir və bu iş onun gözlədiyi kimi deyil. Serialın premyerası 2012-ci ilin yazında olub və aktrisa roluna görə beş Emmi mükafatı qazanıb.

Filmoqrafiya:

Year	Title	Role	Notes
1986	Troll	Jeanette Cooper
	Hannah and Her Sisters	Mary
	Soul Man	Lisa Stimson
1989	National Lampoon's Christmas Vacation	Margo Chester
1993	Jack the Bear	Peggy Etinger
1994	North	North's Mother
1997	Fathers' Day	Carrie Lawrence
	Deconstructing Harry	Leslie
1998	A Bug's Life	Crown Princess Atta	Voice
2012	Picture Paris	Ellen Larson	Short film; also producer
2013	Planes	Rochelle	Voice
	Enough Said	Eva
2020	Downhill	Billie Stanton	Also producer
	Onward	Laurel Lightfoot	Voice
2021	Black Widow	Valentina Allegra de Fontaine	Cameo
2022	Black Panther: Wakanda Forever
2023	You Hurt My Feelings	Beth	Also Producer
2023	You People	Shelley
TBA	Tuesday	TBA	Post-production