Конни Нильсен в 1993 году снялась в американском телевизионном фильме «Вояж», где её заметили критики. В 1996 году переехала в США, где продолжила занятия актерским мастерством. В 1997 году снялась в своем первом англоязычном полнометражном фильме «Адвокат дьявола». После этого последовали роли в фильмах «Вечная полночь». (1998), «Академия Рашмор» (1998) и «Солдат» (1998). Широкую известность актриса получила в 2000 году, после роли Луциллы в оскароносном фильме Ридли Скотта «Гладиатор» и Терри Фишер в научно-фантастической ленте режиссёра Брайана Де Палмы «Миссия на Марс». С этого времени Нильсен снималась в главных ролях в американских фильмах «Фото за час» (2002), «Загнанный» (2003) и «База «Клейтон» (2003). Также исполнила главную роль во французском фильме Demonlover (2002), режиссёр Оливье Ассаяс.